Идея о возможности селективного устранения насильственного поведения, проявляемого некоторыми индивидами, не является новой. Конечно, мы знаем о большом количестве опытов на животных в разных моделях агрессии, которые показали, что некоторые препараты способны устранять атакующую агрессию по отношению к сородичам, при этом не подавляя защитное поведение и другие формы активности. Но что касательно человека? Могут ли результаты, полученные на животных, быть на него перенесены, и проводились ли вообще когда-либо клинические испытания по применению средств подобного воздействия для терапии насильственного поведения?

В прошлом существовал по крайней мере один крупный проект, целью которого была разработка селективного антиагрессивного агента^[1]. Им занимался нидерландский исследователь Беренд Оливье, работавший в то время в фармацевтической компании «Duphar», вместе с рядом других исследователей. К запуску проекта в середине 70-ых годов прошлого века подтолкнуло отсутствие эффективных средств для «ингибирования деструктивного поведения без других значительных поведенческих, психиатрических или соматических побочных эффектов». Уже используемые для этой цели в клинической практике средства были связаны с серьёзными побочными эффектами, например, нейролептики с поздней дискинезией (непроизвольными движениями), бета-адреноблокаторы с гипотензией (снижением артериального давления), литий с нарушением работы почек, а главное – они не приводили к селективному влиянию на поведение.

Необходимый эффект на животных оказывали средства, влияющие на работу серотонинергической системы. Им ещё было дано название «сереники» (serenics). В 1980 году было синтезировано средство флупразин, которое, вероятно, являлось агонистом (приводило к активации) серотониновых 1A и 1B рецепторов. Оно обладало потенциалом для разработок, однако позже было отброшено из-за токсичного воздействия при применении к крысам. В 1984 году для дальнейших разработок было выбрано близкое к нему средство элтопразин. В различных опытах на мышах и крысах, включая парадигмы социальной изоляции и резидента-нарушителя, это средство оказывало селективный антиагрессивный эффект, не нарушающий социальную и несоциальную активность особей. Также оно было безопасным. Стоит отметить, что позже, в более современных исследованиях, с серотонинергической системой свяжут работу механизма ингибирования насилия у человека^[2]. Судя по всему, аналогичный механизм и активируется у животных в случае применения подобных средств.

В 90-ых годах проводился ряд пилотных клинических испытаний с применением элтопразина на различных группах пациентов, проявляющих агрессивность. Результаты получились следующие:

– на 20 пациентах с деменцией было показано, что элтопразин не приводил к улучшениям, касающимся их болезни в целом, однако значительно снижал агрессивность, особенно у индивидов, проявляющих её высокие уровни, при этом не оказывая побочных эффектов;

– аналогичный результат показало применение элтопразина к 17 умственно-отсталым пациентам, особенно в случае тех, которые проявляли средние и высокие уровни агрессивности;

– то же самое наблюдалось и у 23 пациентов, страдающих психотическими расстройствами и расстройствами личности; однако некоторое снижение агрессивности произошло и у контрольной группы, принимавшей плацебо, а среди побочных эффектов изредка наблюдались расстройства сна и тревожность при окончании приёма препарата;

– в случае применения элтопразина к пациентам с депрессией происходило общее улучшение их состояния (снижение депрессии и повышение настроения), а на пациентах с хроническими психотическими расстройствами и расстройствами личности было показано, что совместный приём элтопразина с нейролептиками не оказывает дополнительных побочных эффектов (и вызывает антиагрессивный эффект у пациентов со средними и высокими уровнями агрессивности);

– при применении элтопразина к 119 умственно-отсталым пациентам наблюдалось значительное снижение агрессивности и у контрольной группы (её составлял 41 пациент), хотя у группы, принимавшей элтопразин, результаты всё же были немного лучше.

В итоге элтопразин продемонстрировал себя как в определённой мере эффективное средство, особенно в случае пациентов, проявляющих высокие уровни агрессивности. Однако на этом клинические испытания были заброшены. Возникли некоторые проблемы, например, наблюдение улучшений у контрольных групп, ограниченность полезных инструментов для оценки состояния пациентов и нежелание регулирующих органов одобрять лекарства против «не-болезни»^[1][3]. Конечно, сейчас мы можем без проблем связать насильственное поведение с такой патологией, как дисфункция механизма ингибирования насилия, и нарушениями в работе серотонинергической системы в целом. Но тогда это сделало область агрессии рисковой для проведения клинических исследований и инвестирования в разработку препаратов.

Практически все дальнейшие опыты в данном направлении проводились и до сих пор проводятся на животных, притом в случае некоторых средств они, как и раньше, демонстрируют отличные результаты. Конечно, можно выделить попытку начать в 2006 году клинические испытания по применению наратриптана, являющегося полным агонистом серотониновых 1B/1D рецепторов и частичным – 1A рецепторов, на насильственных преступниках, проходящих психиатрическое лечение. Отметим, что в соавторах данного исследования тоже можно увидеть Беренда Оливье. Но оно прекратилось ввиду того, что не было собрано нужное количество испытуемых^[4]. Хотя триптаны определённо имеют потенциал в терапии насильственного поведения, учитывая, что средство под названием золмитриптан успешно приводило к селективному снижению агрессивности у мышей и ослаблению агрессивности в результате приёма алкоголя у людей^[5][6]. Также в качестве исключения можно привести опыты с применением элтопразина к агрессивным пациентам с Альцгеймером, результаты которых были опубликованы в 2015 году и продемонстрировали клинически значительное снижение агрессивного поведения^[7].

Некоторые исследователи оценивают такое положение дел как «катастрофическое». По крайней мере, именно так высказались Мичек, Фаццимодо, Алмейда, Баннаи, Фиш и Деболд в исследовании новых фармакотерапевтических подходов и возможностей в вопросе обострённого агрессивного поведения^[3]. Как пишут Туинье и Верховен в своём обзоре истории сереников, «современные исследования предполагают, что агрессивное поведение следует изучать как отдельное функциональное расстройство»^[8]. А Коккаро, Фаннинг, Фан и Ли в исследовании серотонина и импульсивной агрессии выражают надежду, «что новые достижения в понимании нейробиологии агрессии откроют возможности для лечения этого деструктивного и дорогостоящего поведения»^[9].

▶ Обсудить тему «История разработки антиагрессивных агентов для клинического применения»