Инструменты пользователя

Инструменты сайта



История разработки антиагрессивных агентов для клинического применения

ru:aag.png

Идея о возможности селективного устранения насильственного поведения, проявляемого некоторыми индивидами, не является новой. Конечно, мы знаем о большом количестве опытов на животных в разных моделях агрессии, которые показали, что некоторые препараты способны устранять атакующую агрессию по отношению к сородичам, при этом не подавляя защитное поведение и другие формы активности. Но что касательно человека? Могут ли результаты, полученные на животных, быть на него перенесены, и проводились ли вообще когда-либо клинические испытания по применению средств подобного воздействия для терапии насильственного поведения?

В прошлом существовал по крайней мере один крупный проект, целью которого была разработка селективного антиагрессивного агента[1]. Им занимался нидерландский исследователь Беренд Оливье, работавший в то время в фармацевтической компании «Duphar», вместе с рядом других исследователей. К запуску проекта в середине 70-ых годов прошлого века подтолкнуло отсутствие эффективных средств для «ингибирования деструктивного поведения без других значительных поведенческих, психиатрических или соматических побочных эффектов». Уже используемые для этой цели в клинической практике средства были связаны с серьёзными побочными эффектами, например, нейролептики с поздней дискинезией (непроизвольными движениями), бета-адреноблокаторы с гипотензией (снижением артериального давления), литий с нарушением работы почек, а главное – они не приводили к селективному влиянию на поведение.

Необходимый эффект на животных оказывали средства, влияющие на работу серотонинергической системы. Им ещё было дано название «сереники» (serenics). В 1980 году было синтезировано средство флупразин, которое, вероятно, являлось агонистом (приводило к активации) серотониновых 1A и 1B рецепторов. Оно обладало потенциалом для разработок, однако позже было отброшено из-за токсичного воздействия при применении к крысам. В 1984 году для дальнейших разработок было выбрано близкое к нему средство элтопразин. В различных опытах на мышах и крысах, включая парадигмы социальной изоляции и резидента-нарушителя, это средство оказывало селективный антиагрессивный эффект, не нарушающий социальную и несоциальную активность особей. Также оно было безопасным. Стоит отметить, что позже, в более современных исследованиях, с серотонинергической системой свяжут работу механизма ингибирования насилия у человека[2]. Судя по всему, аналогичный механизм и активируется у животных в случае применения подобных средств.

В 90-ых годах проводился ряд пилотных клинических испытаний с применением элтопразина на различных группах пациентов, проявляющих агрессивность. Результаты получились следующие:

– на 20 пациентах с деменцией было показано, что элтопразин не приводил к улучшениям, касающимся их болезни в целом, однако значительно снижал агрессивность, особенно у индивидов, проявляющих её высокие уровни, при этом не оказывая побочных эффектов;

– аналогичный результат показало применение элтопразина к 17 умственно-отсталым пациентам, особенно в случае тех, которые проявляли средние и высокие уровни агрессивности;

– то же самое наблюдалось и у 23 пациентов, страдающих психотическими расстройствами и расстройствами личности; однако некоторое снижение агрессивности произошло и у контрольной группы, принимавшей плацебо, а среди побочных эффектов изредка наблюдались расстройства сна и тревожность при окончании приёма препарата;

– в случае применения элтопразина к пациентам с депрессией происходило общее улучшение их состояния (снижение депрессии и повышение настроения), а на пациентах с хроническими психотическими расстройствами и расстройствами личности было показано, что совместный приём элтопразина с нейролептиками не оказывает дополнительных побочных эффектов (и вызывает антиагрессивный эффект у пациентов со средними и высокими уровнями агрессивности);

– при применении элтопразина к 119 умственно-отсталым пациентам наблюдалось значительное снижение агрессивности и у контрольной группы (её составлял 41 пациент), хотя у группы, принимавшей элтопразин, результаты всё же были немного лучше.

В итоге элтопразин продемонстрировал себя как в определённой мере эффективное средство, особенно в случае пациентов, проявляющих высокие уровни агрессивности. Однако на этом клинические испытания были заброшены. Возникли некоторые проблемы, например, наблюдение улучшений у контрольных групп, ограниченность полезных инструментов для оценки состояния пациентов и нежелание регулирующих органов одобрять лекарства против «не-болезни»[1][3]. Конечно, сейчас мы можем без проблем связать насильственное поведение с такой патологией, как дисфункция механизма ингибирования насилия, и нарушениями в работе серотонинергической системы в целом. Но тогда это сделало область агрессии рисковой для проведения клинических исследований и инвестирования в разработку препаратов.

Практически все дальнейшие опыты в данном направлении проводились и до сих пор проводятся на животных, притом в случае некоторых средств они, как и раньше, демонстрируют отличные результаты. Конечно, можно выделить попытку начать в 2006 году клинические испытания по применению наратриптана, являющегося полным агонистом серотониновых 1B/1D рецепторов и частичным – 1A рецепторов, на насильственных преступниках, проходящих психиатрическое лечение. Отметим, что в соавторах данного исследования тоже можно увидеть Беренда Оливье. Но оно прекратилось ввиду того, что не было собрано нужное количество испытуемых[4]. Хотя триптаны определённо имеют потенциал в терапии насильственного поведения, учитывая, что средство под названием золмитриптан успешно приводило к селективному снижению агрессивности у мышей и ослаблению агрессивности в результате приёма алкоголя у людей[5][6]. Также в качестве исключения можно привести опыты с применением элтопразина к агрессивным пациентам с Альцгеймером, результаты которых были опубликованы в 2015 году и продемонстрировали клинически значительное снижение агрессивного поведения[7].

Некоторые исследователи оценивают такое положение дел как «катастрофическое». По крайней мере, именно так высказались Мичек, Фаццимодо, Алмейда, Баннаи, Фиш и Деболд в исследовании новых фармакотерапевтических подходов и возможностей в вопросе обострённого агрессивного поведения[3]. Как пишут Туинье и Верховен в своём обзоре истории сереников, «современные исследования предполагают, что агрессивное поведение следует изучать как отдельное функциональное расстройство»[8]. А Коккаро, Фаннинг, Фан и Ли в исследовании серотонина и импульсивной агрессии выражают надежду, «что новые достижения в понимании нейробиологии агрессии откроют возможности для лечения этого деструктивного и дорогостоящего поведения»[9].

▶ Обсудить тему «История разработки антиагрессивных агентов для клинического применения»


1), 1) Olivier, B., Mos, J., Raghoebar, M., de Koning, P., Mak, M. (1994). Serenics. Prog Drug Res. 42:167-308. doi:10.1007/978-3-0348-7153-2_6
2) Siegel, J. Z., Crockett, M. J. (2013). How serotonin shapes moral judgment and behavior. Ann N Y Acad Sci. Sep;1299(1):42-51. doi:10.1111/nyas.12229
3), 3) Miczek, K. A., Faccimodo, S., Almeida, R. M. M., Bannai, M., Fish, E. W., & Debold, J. F. (2006). Escalated Aggressive Behavior: New Pharmacotherapeutic Approaches and Opportunities. Annals of the New York Academy of Sciences, 1036(1), 336–355. doi:10.1196/annals.1330.021
5) De Almeida, R., Nikulina, E., Faccidomo, S., Fish, E., & Miczek, K. (2001). Zolmitriptan - a 5-HT 1B/D agonist, alcohol, and aggression in mice. Psychopharmacology, 157(2), 131–141. doi:10.1007/s002130100778
6) Gowin, J. L., Swann, A. C., Moeller, F. G., & Lane, S. D. (2010). Zolmitriptan and human aggression: interaction with alcohol. Psychopharmacology, 210(4), 521–531. doi:10.1007/s00213-010-1851-6
8) Verhoeven, W.M.A. & Tuinier, S. (2007). Serenics: Anti-aggression drugs throughout history. Clinical Neuropsychiatry. 4:135-143
9) Coccaro, E. F., Fanning, J. R., Phan, K. L., Lee, R. (2015). Serotonin and impulsive aggression. CNS Spectrums. 20: 295-302. doi:10.1017/S1092852915000310
Последнее изменение: 2024/04/24 14:50 — Volunto

Все материалы и концепции свободны к распространению и использованию при указании ссылки на данный сайт (Antiviolence.io) в качестве источника (CC BY 4.0) CC Attribution 4.0 International
CC Attribution 4.0 International Donate Powered by PHP Valid HTML5 Valid CSS Driven by DokuWiki